BCG bei high risk B. Ca. Patienten

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Beim oberflächlichen Blasenkrebs wird öfters die Therapie mit BCG-Instillationen durchgeführt.
Es gibt "für Europa" 3 verschiedene Firmen (Hersteller?) ao auch ...


ImmuCyst® wird für die Behandlung des oberflächlichen Harnblasenkarzinoms eingesetzt.
ImmuCyst®, BCG-Stamm Connaught wird in Kultur hergestellt aus einem Stamm des abgeschwächten, lebenden bovinen Tuberkulosebacillus Mykobakterium bovis. Das Mykobakterium wird gefriergetrocknet und ist aktiv bis zum Ende der 2 jährigen Laufzeit. Nach Aufbringung auf ein Kulturmedium, wird der Vorläufer jeder Kolonie als colony-forming-unit (CFU) bezeichnet. Jede colony forming unit enthält zumindest ein lebendes Bacillus und kann mehrere Bacilli umfassen, von denen einige aktiv und einige inaktiv sind. Jede Ampulle enthält 81 mg (Trockengewicht) BCG und 5% Gewicht/Volumen Monosodium Glutamat. ImmuCyst® enthält kein Konservierungsmittel. Eine Instillationsdosis enthält 81 mg BCG, welches dann in 50 ml steriler Kochsalzlösung (ebenfalls frei von Konservierungsmitteln) rekonstituiert wird. Diese Dosis enthält 10.5+8.7 x 108 colony-forming-units (CFU) über den gesamten Zeitraum der Haltbarkeitsdauer von 2 Jahren.

Die Patienten

Tumorprogression (>T2) in den Risikogruppen 1-3
Gruppe    Patientenzahl    Progression    %
1    218    20    7,1
2    218    38    17,4
3    36    15    41,6
Gesamt    535    73    13,6

Die Indikation für eine intravesikale Rezidivprophylaxe oberflächlicher Harnblasentumoren kann nach den aufgeführten Prognosedaten nach transurethraler Resektion festgelegt werden.

Indikationen für eine intravesikale Rezidivprophylaxe/Patientenprofil
Stadium    Differenzierungsgrad    Primär-/Rezidivtumor    Therapieempfehlung
pTa    G1    Primär    keine Prophylaxe, evtl. einmalig postop.
     G1    Rezidiv    intravesikale Prophylaxe
     G2    Primär/Rezidiv    intravesikale Prophylaxe
     G3    Primär/Rezidiv    intravesikale Prophylaxe
CIS    G3    Primär    intravesikale Prophylaxe
          Rezidiv    intravesikale Prophylaxe, radikale OP
pT1    G1    Primär/Rezidiv    intravesikale Prophylaxe
     G2    Primär/Rezidiv    intravesikale Prophylaxe
     G3    Primär    intravesikale Prophylaxe, radikale OP
     G3    Rezidiv    radikale OP

Bei monofokalen Primärtumoren (Stadium pTaG1) ist aufgrund des niedrigen Rezidiv- und Progressionsrisikos keine Prophylaxe notwendig, allenfalls sinnvoll ist die unmittelbare postoperative Einmalinstillation von Zytostatika zur Verminderung der Adhäsion freigesetzter Tumorzellen (Bouffioux et al. 1995). Patienten mit pT1G3-Tumoren sind wegen der hohen Progressionsneigung und Metastasierungsgefahr als Risikogruppe zu betrachten. Insbesondere beim Primärtumor besteht derzeit kein Konsens (Herr und Jakse, 1991; Stöckle et al. 1986). Für alle anderen zwischen diesen Ausprägungen liegenden Tumorentitäten ist die intravesikale Rezidivprophylaxe sinnvoll, zumindest zur Verlängerung der Zei zum nächsten Rezidiv nach transurethraler Resektion.

Die Therapie

Die intravesikale Tumortherapie mit BCG führt zu einer lokalen akuten inflammatorischen Entzündung und einer subakuten granulomatösen Reaktion mit Infiltration von Histiozyten und Leukozyten in das Urothel und die Lamina propria der Harnblase. Die lokale inflammatorische Entzündung wird von einer Elimination oder Reduktion der oberflächlichen kanzerösen Läsionen der Harnblase begleitet. Der Antitumoreffekt schein T-Lymphozyten abhängig zu sein.1) Der genaue Mechanismus ist nicht vollständig bekannt, man geht jedoch davon aus, daß die Expression von HLA-DR Antigenen auf dem Blasenurothel und die spezifische Zellimmunität mit Expression von HLA-DR und BCG Antigenen auf der Zelloberfläche2) eine Rolle spielen.

Ergebnisse

In einer Vielzahl von Publikationen einschließlich zweier multizentrischer, kontrollierter, randomisierter Studien konnte die Wirksamkeit von ImmuCyst® bei Patienten mit oberflächlichem Harnblasenkarzinom der Stadien CIS, Ta und T1 nachgewiesen werden.

In der ersten Studie wurde ImmuCyst® mit Doxorubicinhydorchlorid (Adriamycin® ), in einer Patientengruppe verglichen, die entweder CIS oder rezidivierende papilläre Tumore oder beides aufwies3). ImmuCyst® wurde intravesikal verabreicht, während eines Basiskurses von 6 Wochen wöchentlich, mit je einer zusätzlichen Instillation nach 3, 6, 12, 18 und 24 Monaten (insgesamt 11 Instillationen).

Doxorubicin wurde über einen Zeitraum von 5 Wochen wöchentlich verabreicht, danach erfolgten 11 monatliche Einzelinstillationen. Bei Patienten mit CIS betrug die complete response Rate (negative Biopsie und Urinzytologie) innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Behandlung bei Therapie mit ImmuCyst® 70%, jedoch bei Therapie mit Doxorubicin nur 34% (p<0.001). Die Wahrscheinlichkeit der Patienten krankheitsfrei zu bleiben (Harnblasenkarzinom ist nicht mehr nachweisbar) über einen Nachbeobachtungszeitraum von 5 Jahren betrug bei Therapie mit ImmuCyst® 45% vs. 18% bei Therapie mit Doxorubicin (p<0.001). Bei den Patienten, die complete response aufwiesen, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten eines Rezidivs nach ImmuCyst® Therapie 39 Monate vs. 5.1 Monate nach Doxorubicin Therapie. Bei Patienten mit papillären Tumoren (Ta oder T1) ohne CIS beträgt die Wahrscheinlichkeit der Patienten krankheitsfrei zu bleiben über einen Nachbeobachtungszeit-raum von 5 Jahren 37% nach ImmuCyst®-Therapie vs. 17% nach Doxorubicin Therapie (p= 0.015).

In einer zweiten multizentrischen kontrollierten Studie, wurden zwei Therapieschemata von ImmuCyst® verglichen, das Patientenkollektiv war identisch mit dem der ersten Studie 4). Es wurde eine sechswöchige Basistherapie mit jeweils einer Instillation im wöchentlichen Abstand durchgeführt, gefolgt von einer Erhaltungstherapie über drei Wochen mit jeweils einer Instillation im wöchentlichen Abstand in den Behandlungsmonaten 4, 7, 13, 19, 25, 31 und 37 (insgesamt 27 Instillationen). In der Gruppe mit dem Erhaltungstherapieregime wurden im Vergleich zu der Gruppe mit dem Basiskurstherapieregime folgende Ergebnisse festgestellt: Bei den CIS Patienten betrug die complete response Rate (definiert als Abwesenheit von Krankheitsanzeichen, erhoben 3 und 6 Monate nach der ersten Instillation) 87% nach Erhaltungstherapie vs. 73% nach alleinigem Basiskurs. (p=0.016). Die rezidivfreie Zeit war bei allen Patienten nach Erhaltungstherapie signifikant erhöht (p<0.0001), sowohl bei den Patienten mit CIS (p=0.04) als auch bei den Patienten mit papillären Tumoren ohne CIS (p<0.0001). Das Überleben war bei den Patienten nach Erhaltungstherapie signifikant erhöht (p=0.04).

Ergänzung:
Die BCG-Therapie ist indiziert bei allen Patienten bei oberflächlichen Blasenkarzinomen mit hohem oder mittlerem Risiko für Rezidive und Progression. Hierzu gehören Cis, alle G3- Tumore, T1G2, sowie alle multifokale, schnell (d.h. 2x-jährlich oder häufiger) rezidivierende Tumore unabhängig vom Stadium und Grad.

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Tbc (Tuberkulose) sollte bei der BCG-Behandlung ausgeschlossen werden, ist mir in Erinnerung

Die "normalen Hautests auf TBC (Tuberkulose)" werden aber meiner Erfahrung nach nicht mehr produziert, oder nicht mehr verwendet.


Was sagt nun der Hersteller von BCG, diesbezüglich:

Die BCG-Instillationstherapie ist kontraindiziert bei Patienten mit Immundefekten, vor allem des zellvermittelten Immunsystems. Der Ausschluss solcher Immundefekte erfolgt zunächst anamnestisch. Verdächtigt sind schwere, häufig rezidivierende und/oder persistierende Infektionen.

Eine weitergehende immunologische Diagnostik sollte vor einer BCG-Therapie zumindest bei jedem anamnestischen Verdacht auf Immundefekte erfolgen.
Der Hauttest mit intrakutan applizierten sog. „recall”- Antigenen hat sich dabei als in-vivo screening bewährt, jedoch ist die Produktion von Tests dieser Art (z.B. als Multitest Mérieux® oder Immignost®) europaweit eingestellt. Der intrakutane Tuberkulintest (in Deutschland Tuberkulin PPD RT 23 SSI) hat dagegen jedoch aus epidemiologischen Gründen keine ausreichende Aussagekraft über mögliche Immundefekte und sollte daher zu diesem Zweck nicht angewendet werden.
Da die Testbatterie mit recall-Antigenen nicht verfügbar ist, sollte eine Blutanalyse durchgeführt werden.

Am wichtigsten sind zu Screening-Zwecken zumindest die absolute
Leukozyten- und Lymphozytenzahl, das Differentialblutbild, die absolute Zahl der T-Helfer-(CD4) und T-Suppressor / zytotoxischen (CD8) Lymphozyten mit dem CD4/CD8 Ratio, sowie die Serum-Konzentration der Immunglobuline der IgG-, IgA- und IgM- Klasse.

Eine HIV-Seropositivität, sowie eine floride Tuberkulose muss auf jeden Fall ausgeschlossen werden.

Eine vorangegangene Strahlentherapie ist wegen der fast immer folgenden lang anhaltenden Immunsuppression ebenfalls als Kontraindikation einer BCG-Therapie zu betrachten.

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"BCG, irgendwie im Zusammenhang mit Tuberkulose, ist kein Hochquellenwasser!"
Dementsprechend vorsichtig und gewissenhaft hat der Arzt damit umzugehen!

Die BCG-Erhaltungstherapie hat sich nach den großen SWOG-Studien als vorteilhaft, d.h. als der alleinigen BCG-Induktionstherapie signifikant und klinisch relevant überlegen erwiesen.
Dies gilt für alle Patienten mit high-risk und intermediate-risk Tumoren (nach EAU). Als beste Therapie nach "Stand des Wissens" gilt derzeit das sog. SWOG-8507-Regime, d.h. es wird angestrebt insgesamt 27 Instillationen innerhalb von 3 Jahren zu verabreichen.
Bei Unverträglichkeiten kann man entweder die Therapieintervalle verlängern von wöchentlicher auf 14-tägige Instillation, oder/und bei wöchentlichen Instillationen bleiben und auf 1/3 der Dosis (d.h. 27 mg ImmuCyst®) reduzieren.
Bibliographie:
Lamm DL et al.: J. Urol., 163:1124-1129,2000
Lamm DL : Eur. Urol., 37(suppl. 1):9-15, 2000
Saint F. et al.: Urology, 57:883-888, 2001
Baselli E.C. et al.: Oncology, 15(1):85-90
Brosman S. A.: Bacillus Calmette-Guérin Immunotherapy. Techniques and Results. Urol.Clin. North Amer:, 19(3):557-564, 1992
Übersicht bei: Böhle A., Jocham D.: Intravesical Immunotherapy with Bacillus Calmette Guérin. Facts, Figures and Results. Urban & Fischer, München, Jena, 2000, Seiten 38-45.

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BCG, ja/nein

Ich glaube, dass die wenigsten Uro-Ambulanzen eine entsprechend notwendige Anamnese bzw. auch eine diagnostische Abklärung durchführen, um sicher abzuklären, ob der Blasenkrebspatient die BCG Instillationen bekommen darf, ob er ggf. eine Tuberkulose hatte, oder ob er .........

Wie vor erwähnt, wird dieser Kit für den "Tuberkulose Hauttest" nicht mehr produziert.

Die "Ersatzdiagnostik" wäre angebracht (siehe vorigen Beitrag!); der mündige Patient muss sich selbst informieren und auf die Einhaltung achten.

So auch auf .......

Die wichtigste Abklärung besteht aus dem Ausschluss von Kontraindikationen für eine BCG-Instillationstherapie:

    * kein Harnwegsinfekt (Harnkultur),
    * keine traumatische Katheterisierung,
    * keine (Makro-) Hämaturie
    * keine aktive Tuberkulose (Thorax-Röntgen, PPD-Hauttest)
    * keine Immunsuppression (Anamnese: schwere, rezidivierende Infekte, HIV+, hochdosierte   
       Kortikosteroid-Therapie, Strahlentherapie, Leuko-, bzw. Lymphopenie, u.a.)
    * kein Fieber (unbekannter Genese)
    * keine schwere BCG- Unverträglichkeit in der Anamnese (z.B. BCG-itis).

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BCG nach Mitomycin

Alle Patienten, die intravesikale Chemotherapie (Mitomycin) nicht vertragen, oder bei welchen diese Therapie unwirksam war, können und sollten schnellstens eine reguläre BCG-Instillationstherapie erhalten.

Aufgrund von empirischer Erfahrung ist eine therapiefreie Übergangszeit von 3-6 Wochen ausreichend, d.h. bis zur Rückbildung einer evtl. vorhandenen Chemozystitis (Zystoskopie-Kontrolle). Es muss auch ein Ausschluss der Kontraindikationen für eine BCG-Therapie erfolgen.

Bei Hochrisikotumoren, wie z.B. bei Cis, T1G3, schnell rezidivierenden multiplen und großen Tumoren, oder bei Rezidiven innerhalb der ersten 3-6 Monate, sollte wegen dem erheblichen Progressionsrisiko die Ausheilung der Chemozystitis nicht abgewartet werden, sondern 2 Wochen nach einer erneuten TUR mit der BCG Therapie begonnen werden.

Der Patient muss dann allerdings aufgeklärt werden, dass ein höheres Risiko für (vor allem lokale) Nebenwirkungen besteht.
Ggf. sollte eine symptomatische Therapie eingeleitet werden. Prophylaktische Antibiotika oder antimykobakterielle Mittel sind allerdings in diesem Falle nicht erforderlich und nicht hilfreich.

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Bei vorhandenen wesentlichen Erkrankungen ist eine BCG-Therapie besonders genau abzuwägen. So gibt ein Hersteller bekannt, bei "Antikoagulantien"
folgendes zu beachten:

(1)    BCG-Therapie nur bei Tumoren mit hohem Risiko geben (d.h. alle G3, Cis und T1 Tumore, weiter bei großen 
         und multiplen Tumoren sowie vor allem bei schnell rezidivierenden [=> 2x/Jahr] Tumoren).
(2)    Besondere Sorgfalt bei der Katheterisierung walten lassen.
(3)    BCG-Therapie erst bei Fehlen jeglicher Hämaturie (Urintest!) beginnen.
(4)    Alle Kontraindikationen der BCG-Therapie ausnahmslos beachten.
(5)    Patienten engmaschig beobachten, sowohl urologisch (cave Harnwegsinfekte und jegliche Hämaturie), als
         auch internistisch (Gerinnungslabor).
(6a)   Bei besonders empfindlichen, bzw. Hochrisikopatienten (z.B. mit Hämaturie oder anderen Blutungsepisoden in
        der Anamnese) nur 1/3 der BCG-Dosis pro Instillation geben, oder die Intervalle auf 1x in 2 Wochen (statt 1x
        wöchentlich) zu verlängern.
(6b)    Mit Ausnahme der Höchstrisikotumore (Cis, T1G3 und schnell rezidivierene Tumore), keine
         Langzeit-Erhaltungstherapie mit BCG geben. Allenfalls nach dem 6+3 Schema von D.Lamm verfahren.
(7)    Beim Auftreten einer Hämaturie, vor allem einer Makrohämaturie, die BCG-Therapie sofort abbrechen und nicht
         wieder aufnehmen.

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Aus eigener Erfahrung bei mir selbst, sowie bei ebenfalls Betroffenen, weiß ich, zu BCG wird man nur sehr schlecht aufgeklärt. Inner häufiger ist der "mündige Patient" gefragt, der sich "irgendwo, irgendwie" informiert, aber dann mit dem Arzt ALLES bespricht.


Und wie ist das mit dem Geschlechtsverkehr bei BCG Instillationen?

Nach der intravesikalen ImmuCyst Instillation werden noch ca. 1-3 Tage lang BCG Keime mit dem Urin ausgeschieden. Eine BCG-Übertragung (Infektion, Kontamination) auf den Partner während des Geschlechtsverkehrs ist allerdings noch nie beschrieben worden.

Aus reiner Vorsicht sollte man jedoch während der 6-wöchigen BCG-Therapiedauer (Basiszyklus) grundsätzlich Geschlechtsverkehr NUR MIT KONDOM empfehlen.
Eine Wartezeit von 2-3 Tagen nach jeder Instillation ist ebenfalls (zusätzlich) empfehlenswert.

Dies nicht nur wegen der (theoretisch) möglichen BCG-Übertragung zu empfehlen, sondern auch deshalb, weil sich die Patienten nach jeder BCG-Instillation mindestens 2-3 Tage körperlich schonen sollten.

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Es ist in Fachkreisen bekannt, dass es nach P. Ca. oft zu B. Ca., und nach B. Ca. oft zu P. Ca. kommt!

Wie häufig es nach einer BCG Instillation zu "Eigenartigkeiten" in der Prostata kommt, habe ich noch nie gelesen. Grund wird wohl sein, dass dies zu wenig beachtet wird!

Daher ersuche ich jeden Mann der die BCG-Instillation bekommen soll, vorher und alle 3 Monate den PSA (Tumormarker Prostatakrebs) messen zu lassen.

Ich bin kein Einzelfall mit einer äußerst massiven BCG-Infektion in der Prostata, chronisch, durch BCG Instillation. Als ICH es durch PSA Messungen kund tat, wurde es abgetan, schließlich die Biopsie mit Prostatakrebs diagnostiziert. Das soll zeigen, wie wichtig es ist, ein mündiger Patient zu sein/werden!
Also Zweit- und wenn notwendig Drittgutachten, und wenn die Biopsien nach washington gehen, wie bei mir.

Übrigens:
Welcher Arzt der die BCG-Instillation begonnen oder fortgeführt hat, hat den Blasenkrebspatienten schon einmal gefragt, ob und wann er sich gegen Grippe impfen hat lassen? (Anm. Vielleicht sind andere Impfungen auch wichtig?)
Kein einziger Blasenkrebspatient der BCG bekam, hat da mit "Ja" geantwortet.
Dies obwohl es heißt:
Der Abstand zwischen der letzten BCG-Instillation und einer Grippeimpfung sollte mindestens 4 Wochen betragen, da sonst mit einer Verstärkung der Nebenwirkungen der Grippeimpfung (Verstärkung der immunologischen Reaktion) zu rechnen ist.
Auch im umgekehrten Fall, wenn bei einem Patienten nach Grippeimpfung ein Blasenkarzinom auftritt und mit BCG behandelt werden soll, ist der Abstand von 4 Wochen bis zum Start der BCG Therapie zu wahren, da sonst die BCG-Nebenwirkungen verstärkt werden.

[Edi]

MEIN PERSÖNLICHER Hinweis:

Vor der TUR und dann alle 6 Wochen empfehle ich u. a. die folgenden Laborwerte erheben zu lassen: PSA, fPSA, Index, cPSA, Leberwerte, Nierenwerte. Dies wegen möglicher - sonst unklaren - Nebenwirkungen der BCG-Instillationen.

Sollten sich hier plötzliche Veränderungen zeigen, bitte sofort spez. Urologen bzw. die Infektionsabteilung eines Stützpunktkrankenhauses aufsuchen. Gegebenenfalls ist eine sofortige Behandlung mit INH, Etebi, Rifulcin, erforderlich.

WEITERS rate ich, vor der nächsten TUR bzw. jeder Blasenspiegelung den NMP22 Tumormarker einzusetzen (funktioniert wie Schwangerschaftstest), ggf. auch den PCA3 Prostata-Tumormarkertest.