EAU: State-of-the-Art
Chemotherapie des Urothelkarzinoms
Vor Einführung wirksamer systemischer Chemotherapie betrug das mediane Überleben bei Patienten mit metastasiertem Harnblasenkarzinom selten mehr als 3–6 Monate.
Das Urothelkarzinom (UC) wird als chemosensitiver Tumor gesehen. Mit Monochemotherapie wird, abhängig von der Patientenselektion, ein Tumoransprechen (RR) von 15–40% erreicht. Komplette Remissionen (CR) sind damit extrem selten, das mediane Überleben kaum länger als 8 Monate. Mit Kombinationschemotherapie werden Ansprechen und CR häufiger. Der Goldstandard in der Behandlung der fortgeschrittenen UC wurde bereits in den späten 80-er-Jahren mit MVAC publiziert. RR bis 70% waren sensationell und das mediane Überleben erreichte erstmals die 13-Monats-Marke. Mit MVAC wurden in der Folge alle weiteren, neueren Therapien gemessen.
Standard-Erstlinientherapie
Gemcitabine/Cisplatin (GC) wurde in einer internationalen randomisierten Phase-III-Studie mit MVAC verglichen. Bei ähnlichen Response-raten (GC 49%, MVAC 46%) und medianem Überleben (GC 14 Monate, MVAC 15,2 Monate) wies GC ein deutlich besseres Toxizitätsprofil auf. Die Studie war nicht auf Äquivalenz ausgelegt. Dennoch gilt GC seither aufgrund seines günstigeren Toxizitätsprofils in der täglichen Praxis neben MVAC als Standardchemotherapie für Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Harnblasenkarzinom. MVAC wird mit GCSF besser toleriert als ohne Wachstumsfaktor. Hochdosis (HD) MVAC plus GCSF wurde in einer großen randomisierten Phase-III-Studie der EORTC mit klassischem MVAC verglichen. Vorteile von HD- MVAC sind: Dosisintensität (Applikation doppelter Dosen Doxorubicin und Cisplatin in der Hälfte der Zeit), Toxizität, längeres progressionsfreies Überleben, höhere Responserate (CR+PR). Das mediane Überleben war zwischen den beiden Studienarmen nicht signifikant unterschiedlich.
Zusammenfassung: GC, MVAC (+GCSF) und HD-MVAC+GCSF sind der Therapiestandard für „fitte“ Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom (EAU-Guidelines 2009, Empfehlung: Grad A).
Triplets
Zahlreiche Chemotherapie-Triplets wurden untersucht. Hohe RR, CR und das OS in Phase-II-Studien waren vielversprechend. Die einzige randomisierte Phase-III-Studie, die GC mit Paclitaxel/GC verglich, war in der „intent to treat“ (ITT)-Population bezüglich des ersten Endpunktes OS nicht signifikant. Lediglich in einer Post-hoc-Analyse der Patienten mit dem Primärtumor in der Harnblase zeigte das Triplet einen Vorteil gegenüber Standard-GC (Abb. 1).
Carboplatin statt Cisplatin für „fitte“ Patienten
Zu diesem Thema gibt es keine Level-1-Evidenz. In 3 randomisierten Phase-II-Studien, die Carboplatin mit Cisplatin-Kombinationschemotherapie verglichen, waren komplette Remissionen im Carboplatin-Arm seltener und das mediane Überleben kürzer. Mehrere kleine Phase-II-Studien mit Carboplatin/Paclitaxel zeigten enttäuschende Ergebnisse mit RR zwischen 21 und 50% und einem medianen Überleben von nur 8,5–9,5 Monaten. Daher gilt nach wie vor, dass bei fitten Patienten Cisplatin nicht durch Carboplatin ersetzt werden darf.
Langzeitüberleben möglich?
Langzeit-Follow-ups von Patienten in randomisierten Phase-III-Studien zeigten, dass etwa 15% der Patienten, die mit Cisplatin-hältiger Kombinationschemotherapie behandelt worden waren, darunter bis zu 20% jener mit lediglich Lymphknotenmetastasen, länger als 5 Jahre lebten. Rezidive nach dieser Zeit sind selten, sodass hier von langzeit-überlebenden Patienten gesprochen werden kann.
Prognosefaktoren und Therapieentscheidungen
Prognosefaktoren für Therapieansprechen und Überleben wurden in zahlreichen Phase-II- und Phase-III-Studien geprüft. In Multivariatanalysen waren ein schlechter Performance-Status (PS), das Vorhandensein viszeraler Metastasen und eine hohe alkalische Phosphatase statistisch signifikante unabhängige Prognosefaktoren für ein kürzeres Überleben nach Chemotherapie mit MVAC (Methotrexat, Vinblastin, Adriamycin und Cisplatin) (Abb. 2). Neben den bekannten Prognosefaktoren hängen Therapieentscheidungen in der Behandlung des Harnblasenkarzinoms hauptsächlich von der Nierenfunktion und dem Komorbiditätsstatus der Patienten ab. Die EORTC hat definiert, ob ein Patient „fit“ (EORTC-Definition: GFR≥60ml/min und PS 0–1) oder „unfit“ (EORTC- Definition: GFR60
Chemotherapie des „nicht fitten“ Patienten
Bis zu 50% der Patienten mit Urothelkarzinom gelten als nicht fit für eine Cisplatin-hältige Chemotherapie. In einer randomisierten Phase-II/III-Studie der EORTC für „unfit“ Patienten wurden zwei Carboplatin-hältige Chemotherapieregime ver-glichen. Die Phase-II-Ergebnisse zeigten, dass sowohl die ältere Kombination Methotrexat/Carboplatin/Vinblastin (M-CAVI) als auch das neuere Gemcitabine/Carboplatin in dieser Patientengruppe Wirksamkeit zeigten. Die Toxizitätsprofile der Kombinationen waren, wenig überraschend, unterschiedlich. Die interessantesten Ergebnisse dieser Studie zeigten sich jedoch in der Analyse nach Stratifizierungsfaktoren. Patienten mit PS 2 und eingeschränkter Nierenfunktion wiesen eine RR von nur 26% auf. Ebenfalls 26% dieser Patienten entwickelten zudem eine schwere Akuttoxizität. Und 20% dieses Patientenkollektivs erhielten lediglich einen Chemotherapiezyklus, bevor die Therapie aus Gründen abgebrochen werden musste, die nichts mit der Progression der Grunderkrankung oder der Toxizität zu tun hatten. Diese Patienten scheinen also von einer Kombinationschemotherapie nicht zu profitieren (Tab.).
Monochemotherapie, „best supportive care“ oder Therapie in speziellen Studiendesigns mit nicht zytotoxischen Substanzen sollten für diese Patienten überlegt werden.
Zweitlinien-Chemotherapie
Die Ansprechraten für Zweitlinientherapie des UC sind erwartungsgemäß niedriger als in der Erstlinientherapie.
Folgende Optionen in der zweiten Therapielinie sind zu überdenken:
1. Therapie im Rahmen einer Studie
2. Eine Reexposition mit derselben Chemotherapie, wenn 12 Monate oder mehr nach Ansprechen auf eine vorangegangene Chemotherapie vergangen sind.
3. Monochemotherapie oder Kombinationschemotherapie je nach prognostischen Faktoren (die jedoch für die Zweitlinientherapie nicht prospektiv geprüft wurden): PS, viszerale Metastasen, Ansprechen auf die vorangegangene Chemotherapie, Indikation für die Erstlinientherapie (perioperativ, palliativ), Intervall zwischen Erst- und Zweitlinienchemotherapie, vorangegangenes Cisplatin. Die größte Chance, als Standard im Zweitliniensetting etabliert zu werden, hat derzeit Vinflunin (VFL). Dieses neue, bifluoronierte Vincaalkaloid zeigte in einer randomisierten Phase-III-Studie im Vergleich zu „best supportive care“ (BSC) alleine moderates Ansprechen und ein günstiges Nebenwirkungsprofil. Das mediane Überleben der „eligible“ Patienten unter VFL+ BSC war signifikant länger als unter BSC alleine (Abb. 3). Unbefriedigend und schwierig für die Zulassung der Substanz ist die Tatsache, dass das OS-Ergebnis für die ITT-Population nicht signifikant war.
Die Zweitlinienkombination Gemcitabine/Paclitaxel (GP) wurde in verschiedenen Dosierungen untersucht. Daten einer randomisierten Phase-III-Studie, die 6 Kurse GP gegen dieselbe Therapie bis zur Progression verglich,zeigten RR von bis zu 50%. Die OS-Daten sind bis dato noch ausständig.
Insgesamt ist Zweitlinien-Kombinationschemotherapie wirksam bezüglich Ansprechens, toxischer als die Monochemotherapie und unklar bezüglich eines OS-Benefits.
Literatur:
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Autor:
Priv.-Doz. Dr. Maria De Santis, 3. Medizinische Abteilung, Zentrum für Onkologie und Hämatologie, Kaiser-Franz-Josef-Spital, SMZ-Süd, Kundratstraße 3, 1100 Wien
und Ludwig-Boltzmann-Institut für Angewandte Krebsforschung (LBI-ACR VIEnna), Austria
onk090366
Thema: Blasenkrebs-Studienteilnahme: Chemo mit Gemcitabin plus Cisplantin & Sorafenib (Gelesen 1344 mal)